Cholesterinsenker

Die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 ist eine Serinprotease, die am Fettstoffwechsel beteiligt ist.  Die neue Wirkstoffklasse der PCSK9-Hemmer kann dabei helfen, zu hohe Blutfettwerte – die Risikofaktor für Herzinfarkt und Schlaganfall sind – zu reduzieren.

Bereits nach wenigen Wochen der Einnahme senken PCSK9-Hemmer den Cholesterinwert wesentlich stärker als die bisher gängigen Statine. Die beiden Vertreter der neuen Wirkstoffklasse – Evolocumab und Alirocumab – wurden im letzten Jahr zugelasse

Konsequente Senkung von Cholesterin

Ärzte raten zu einer konsequenten Senkung des Serumspiegels von dem Blutfett LDL-Cholesterin unter einen Wert von 160 mg/dl – bei Menschen mit Diabetes unter 100 mg/dl und bei Patienten, die bereits einen Herzinfarkt hinter sich haben, sogar unter 70 mg/dl. Diese Werte sind bei manchen Patienten mit den bisher verfügbaren Wirkstoffen nur schwer zu erreichen.

Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 – PCSK9

PCSK9 – abgekürzt für Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 – ist ein am Fettstoffwechsel beteiligtes Enzym, dessen Rolle im Jahr 2003 bei der Regulation des LDL-Cholesterinspiegels entdeckt wurde. Damals wurden Mutationen im PCSK9-Gen als Ursache schwerer erblicher Fettstoffwechselstörungen identifiziert.

Patienten mit Fettstoffwechselstörungen verfügen über eine überaktive Variante des Gens. Da die PCSK9 den Abbau des LDL-Rezeptors unterstützt, mit dessen Hilfe LDL-Cholesterin aus dem Blut in die Zelle aufgenommen wird, resultieren extrem hohe LDL-Cholesterinwerte im Blut. Es gilt die Regel: Viel PCSK9 – wenig Rezeptor – hoher Cholesterinspiegel.

Es gibt allerdings auch gegenteilige PCSK9-Mutationen, bei denen das Gen inaktiv ist oder nur zu einem funktionslosen Protein führt. Träger dieser Mutationen weisen sehr niedrige LDL-Cholesterinwerte auf, haben ein geringes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, aber offenbar keinerlei gesundheitliche Nachteile. Diesen Effekt habe man sich zu Nutzen gemacht, um ein Medikament zu entwickeln, das Cholesterinwerte senkt.

Mit PCSK9-Hemmer behandeln

Bislang ist eine Therapie mit einem PCSK9-Hemmer nur dann angezeigt, wenn der Patient Statine nicht verträgt oder sich der Cholesterinspiegel trotz Cholesterin armer Ernährung und Statin-Einnahme nicht ausreichend senken lässt. Es ist bemerkenswert, dass der LDL-Wert noch einmal um 50 bis 60 Prozent stärker gesenkt werden kann als bei Statin-Einnahme.Der PCSK9-Antikörper wird in Fertigspritzen ausgeliefert. Der Patient muss sich die voreingestellte Dosis alle zwei beziehungsweise alle vier Wochen selbst unter die Haut spritzen. Als häufigste Nebenwirkung tritt daher eine Rötung an der Injektionsstelle auf. Möglich ist auch eine verstärkte Neigung zu Atemwegsinfekten. Über mögliche weitere, sehr seltene Nebenwirkungen kann allerdings erst die langfristige Beobachtung in der Praxis Aufschluss geben.

Über positive „Top Line“-Ergebnisse  der ersten Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit des innovativen Cholesterinsenkers Inclisiran  informiert aktuell der Hersteller. Im Detail wird die Studie in Kürze beim europäischen Kardiologenkongress vorgestellt.

In der ersten Phase-III-Studie mit dem Wirkstoff  Inclisiran hat dieser neuartige Lipidsenker bezüglich aller primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte die Erwartungen voll erfüllt, teilt das Unternehmen The Medicines Company in einer aktuellen Presseinformation mit. Die kompletten Ergebnisse der ORION-11-Studie werden am 2. September 2019 in einer „Late-breaking Science“-Sitzung beim diesjährigen Kongress der European Society of Cardiology (ESC) in Paris vorgestellt.

Das Enzym PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin type 9) ist bekanntlich eine wichtige Stellschraube für die Regulierung der LDL-Rezeptoren. PCSK9 bindet an den Komplex aus LDL-Cholesterin  und LDL-Rezeptor und bewirkt den Abbau der Rezeptoren in der Leber. Ein Rezeptor-Recycling ist deshalb nicht möglich. Fehlt dagegen PCSK9, werden die LDL-Rezeptoren vermehrt recycelt und erneut an die Oberfläche der Hepatozyten befördert. Dadurch kann LDL-Cholesterin vermehrt gebunden werden.

Rezeptor-Recycling wird verstärkt

PCSK9-Inhibitoren binden  PCSK9 im Plasma und fördern so das LDL-Rezeptor-Recycling. Incliseran unterbindet im Unterschied dazu  die  Synthese von PCSK9, das also gar nicht erst gebildet wird. Der Mechanismus der small interfering RNA (siRNA) ALN-PCSsc, die für ihre Leberspezifität an N-Acetylgalactosamin gekoppelt ist, basiert auf RNA-Interferenz (RNAi): Durch ALN-PCSsc (Inclisiran) wird die mRNA für PCSK9 an der Translation zur Proteinsynthese gehindert, die PCSK9-Synthese wird also quasi abgeschaltet. Der Effekt hält sehr lange an, nach einmaliger subkutaner Injektion bis zu sechs Monate.

ORION-11 ist eine randomisierte placebokontrollierte  Phase-III-Studie, an der 1.617 Patienten mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen oder erhöhtem kardiovaskulären Risiko beteiligt, die trotz Behandlung mit Statinen (mit oder ohne Ezetimib)  erhöhte LDL-Cholesterinwerte aufwiesen.

Primäre Endpunkte waren die prozentuale Änderung der LDL-C-Konzentration nach 510 Tagen (17 Monaten) und die zeitlich adjustierten LDL-Änderungen nach 90 Tagen und nach 540 Tagen (18 Monaten). Ein sekundärer Endpunkt war unter anderen die mittlere absolute LDL-C-Veränderung nach 510 Tagen (17 Monaten). Inclisiran war nach der ersten Injektion zunächst nach drei Monaten und danach alle sechs Monate appliziert worden.

Ergebnisse von weiteren Phase-III-Studien (ORION-9 und ORION 10) werden nach Angaben des Herstellers noch in diesem Jahr erwartet. Nach Ablauf der drei Phase-III-Studien werden die Patienten in eine offene Langzeitstudie (ORION-8) mit dreijähriger Laufzeit aufgenommen. Sie soll Aufschluss über die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Inclisiran geben.